Los
estudios de ligamiento permiten identificar zonas del genoma en las que se
encuentra algún gen o genes que están asociados con la enfermedad en estudio.
Este tipo de estudios requieren la participación de varias familias integradas
por individuos afectos y no afectos de la enfermedad. Clásicamente se han
utilizado unos 400 marcadores distribuidos de forma uniforme a lo largo del
genoma, y se ha analizado si alguno de estos marcadores se observaba más
frecuentemente en los individuos afectos, es decir si su transmisión de
generación en generación se relaciona con la aparición de la enfermedad
(segregación). Tomemos un gen 1A por ejemplo en el que se observa que el
alelo A1 de la variante A cosegrega con la enfermedad de forma autosómica
dominante, es decir la presencia de un único alelo A1 ya implica la aparición
de la enfermedad. Estos resultados no indican que el alelo A1 sea la variante
genética que cause la enfermedad, sino que está asociada (en ligamiento) con la
variante causal. El siguiente paso es analizar con mayor detalle la zona del
genoma alrededor de ese alelo A1 con otra serie de marcadores genéticos para
identificar el gen y la variante causal. Esta aproximación permitió identificar
el gen causal de la enfermedad de Huntington en 1983 y ha sido muy útil
para identificar los genes causales de muchas enfermedades monogénicas.
En un estudio de Wang et al se
identificó, mediante el estudio de una familia, una mutación (deleción de 21
bases) en el gen MEF2A que segregaba de forma dominante con la
enfermedad y los hallazgos se replicaban en una muestra de unos 200 casos y
controles. Sin embargo, aunque hay un estudio en una serie española que ha
replicado estos resultados, la mayoría de los estudios no han confirmado esta
asociación y el papel de este gen sigue siendo motivo de debate.
Helgadottir et al utilizaron 1.068
marcadores genéticos, en 713 individuos de 296 familias y encontraron un locus
que segregaba con infarto agudo de miocardio en el cromosoma 13, especialmente
en mujeres. Se analizó con mayor detalle ese locus mediante 120 marcadores en un
grupo de unos 800 casos y 800 controles y se encontró, finalmente, un haplotipo
en el gen ALOX5AP que conllevaba un exceso de riesgo de infarto de
miocardio e ictus. Estos resultados se han replicado en otras poblaciones y
estudios, pero no en todos. Este gen codifica una proteína activadora de la
lipooxigenasa 5, que interviene en la producción de leucotrienos, y que en
modelos animales se ha relacionado con la arteriosclerosis. Actualmente, se ha
convertido en una nueva diana terapéutica en la vía inflamatoria de la
arteriosclerosis.
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