Terapia génica en la cardiopatia isquémica

El trabajo sobre la vasculogénesis posnatal a través de células progenitoras endoteliales derivadas de médula ósea, abrió la puerta para la investigación de nuevas formas encaminadas a mejorar el flujo sanguíneo en el miocardio dañado. Estos estudios revolucionaron la antigua creencia de la incapacidad de regeneración cardiaca, en la cual se consideraba que los cardiomiocitos no se regeneran después del nacimiento, y que responden a las senales de proliferación sólo con hipertrofia y no con hiperplasia. Los descubrimientos sobre la replicación del miocito dieron pie a la teoría de la ''plasticidad miocárdica'', concepto que en la actualidad ha sido demostrado tanto in vitro como in vivo, al observar que las células derivadas de médula ósea pueden diferenciarse en cardiomiocitos, estimulando la regeneración a partir de células infundidas y de las células progenitoras del tejido local. Makino y colaboradores demostraron que las células estromales de la médula ósea de ratón al ser estimuladas con 5-azatidina, adquirían características similares a las del miocardio, como tinción positiva para miosina, actina y desmina, latido espontáneo a las tres semanas, además de una ultraestructura similar a la de los cardiomiocitos. De igual manera, Orlic informó que al inyectar células derivadas de médula ósea en ratones con infarto, estas eran capaces de anidarse, diferenciarse y regenerar el tejido miocárdico dañado.

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Terapia con Steam Cells en el infarto agudo de miocardio

Cardiomioplastía Celular:

La Cardiomioplastía Celular consiste en el implante de células en el Miocardio con el fin de inducir el crecimiento de nuevas fibras musculares y el desarrollo de Angiogénesis en el Miocardio lesionado. Este tratamiento con células vivas puede contribuir a mejorar tanto la función ventricular sistólica como diastólica y a revertir el procedimiento de remodelado post isquémico.

El Miocardio Adulto es incapaz de reparar en forma efectiva la zona necrosada después de un infarto, debido a la escasez de células progenitoras. Por ésta razón han sido diseñadas estrategias de transplante celular para el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca de etiología isquémica y no isquémica con el fin de reemplazar las células destruidas con otras células que puedan realizar el trabajo cardiaco.

Esta terapia celular de regeneración miocárdica puede utilizar diferentes tipos de células. Clínicamente se han usado mioblastos autólogos (células madres extraídas de músculo estriado), células madres derivadas de la médula ósea y células progenitoras circulantes en sangre. Investigaciones actuales permiten suponer un futuro promisorio para las células mesenquimatosas de la médula ósea. 

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ADN recombinante en la cardiopatia isquémica

El sangrado postoperatorio es una de las principales complicaciones de la derivación cardiopulmonar en pacientes que son sometidos a procedimientos quirúrgicos cardiotorácicos, con una incidencia del 4 al 32%. Las estrategias terapéuticas para esta complicación incluyen administración de productos sanguíneos, antifibrinolíticos, protamina, control de la acidosis e hipotermia y reexploración quirúrgica, la cual es necesaria en el 3 al 5% de los pacientes y se asocia a una elevada morbimortalidad secundaria a sepsis, insuficiencia renal, arritmias auriculares y apoyo ventilatorio mecánico prolongado. El factor VII recombinante activado (rFVIIa) se introdujo a la práctica clínica para el manejo de la hemorragia en pacientes con hemofilia A o B que cursan con inhibidores.

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Terapia de ADN recombinante en la cardiopatia isquémica

Los campos relacionados con la farmacogenómica y con la farmacogenética abrazan la promesa de improvisar el desarrollo de drogas y la creación de terapias basadas en la capacidad individual de un organismo para metabolizar dichos compuestos tomando en cuenta la edad, influencia de la enfermedad, factores medioambientales (por ejemplo dieta), medicamentos tomados y factores genéticos individuales como la especificidad de transporte, metabolismo y blanco de la droga. Por ejemplo, un subgrupo de polimorfismos de base simple identificados en los genes humanos como el del receptor beta adrenérgico y la enzima convertidota de angiotensina (ACE), se han asociado con cambios substanciales en el metabolismo o efectos de medicamentos usados en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, y quizá sean informativos para predecir la respuesta clínica. La terapia individualizada puede ser crítica para establecer las dosis de las drogas y su eficacia en niños con enfermedades cardiovasculares, una población en la cual la fármaco–cinética de los medicamentos ha sido pobremente definida y muchas veces es impredecible. Los fenotipos inmunológicos y genéticos de los pacientes pediátricos pueden ser de gran ayuda en el establecimiento de estrategias terapéuticas más efectivas, tanto inhibiendo como estimulando respuestas específicas.

El tratamiento con drogas trombolíticas reduce la mortalidad y el tamaño del infarto. Se obtienen grandes beneficios si se inicia en las primeras 1-3 h, lo cual reduce en un 50 % o más la mortalidad y en un 10 % si se inicia después de 12 h. Se obtienen mejores respuestas en pacientes con infartos grandes, infartos anteriores o con cambios electrocardiográficos multifocales, pero también en los infartos inferiores. Los pacientes con infartos no Q tienen generalmente una oclusión recanalizada parcialmente o incompleta y no tiene beneficios considerables con la trombólisis. Los pacientes con by pass previo de la arteria coronaria no tienen mejor pronóstico con este tratamiento. Las contraindicaciones incluyen: diátesis hemorrágica conocida, antecedente de enfermedad cerebro-vascular, hipertensión descontrolada o severa, embarazo, trauma o cirugía reciente de cabeza o médula espinal. Las contraindicaciones relativas incluyen cirugía mayor toracoabdominal reciente o biopsia, sangramiento gastrointestinal o genitourinario, retinopatía diabética, uso actual de anticoagulantes orales, resucitación cardiopulmonar prolongada. La asociación con la aspirina reduce la mortalidad, por lo que se deben administrar de modo concomitante. La trombólisis debe realizarse a través de una línea intravenosa periférica. Se deben evitar la punción arterial y otros procederes invasivos. Se debe realizar un coagulograma basal (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, nivel de fibrinógeno y conteo de plaquetas) y monitorizar la presión sanguínea por métodos no invasivos preferentemente.

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ADN recombiante en la naturaleza

ADN recombinante

Es un tipo de ADN  formado por la unión de dos moléculas  de diferente origen.Se distingue entre el ADN recombinante natural, y el ADN recombinante sintético. El primero es el que se genera de manera biológica dentro de los organismos. El ADN se recombina de manera natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.

Los virus transfieren ADN entre bacterias y entre especies eucariotas, los virus, que son poco más que material genético envuelto en una cubierta con proteínas, transfieren su material genético durante la infección. Dentro de la célula infectada, los genes se replican y dirigen la síntesis de proteínas virales. Los genes replicados y las nuevas proteínas virales se ensamblan dentro de la célula y forman nuevos virus que, a su vez, son liberados para infectar a otras células. Por lo general, un virus determinado solo infecta y se replica en las células de ciertas especies bacterianas, animales o vegetales. Durante muchas infecciones virales, las secuencias del ADN viral se incorpora a uno de los cromosomas de la célula huésped. Este ADN puede permanecer ahí durante días, meses o incluso años. Cuando se producen nuevos virus a partir del ADN incorporado, estos pueden integrar por error genes humanos en el genoma del virus; de este modo se crea un virus recombinante.

Como ejemplos de la aplicación e impacto de esta estrategia tecnológica terapéutica derivada de la biología molecular, se puede destacar el uso de la insulina (el primer producto comercial producido por la empresa biotecnológica para uso en humanos) en la diabetes mellitus, la eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia renal crónica, la estreptoquinasa y el activador tisular del plasminógeno en el infarto agudo del miocardio, los factores estimulantes de la formación de leucocitos en disfunciones hematológicas, el factor VIII de la coagulación en hemofilia clásica, el interferón en las hepatitis virales crónicas, etc. Por lo tanto, la tecnología de ADN recombinante está permitiendo la obtención de productos proteicos para el tratamiento de una gama cada vez mayor de enfermedades, desde patologías genéticas mendelianas clásicas hasta enfermedades de origen multifactorial como cáncer, alergias, enfermedades autoinmunes, trastornos neurológicos, infecciones y heridas.

La aplicación de la tecnología de ADN recombinante también se ha considerado en el desarrollo de vacunas contra las enfermedades infecciosas. A pesar de la efectividad de las vacunas producidas mediante inactivación o atenuación de los agentes patógenos, siempre existe el riesgo de contaminación con patógenos activos o el problema generado por la dificultad en el cultivo de los agentes patógenos. La estrategia de ADN recombinante permite la producción selectiva de proteínas presentes en la superficie de los agentes infecciosos, las cuales pueden usarse como antígeno no infeccioso en vacunación para generar respuesta inmune. El primer ejemplo de una vacuna generada mediante el uso de la estrategia de ADN recombinante es la vacuna contra el virus de la hepatitis B.

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Estudios moleculares de ligamiento en relación a la cardiopatia isquémica

Los estudios de ligamiento permiten identificar zonas del genoma en las que se encuentra algún gen o genes que están asociados con la enfermedad en estudio. Este tipo de estudios requieren la participación de varias familias integradas por individuos afectos y no afectos de la enfermedad. Clásicamente se han utilizado unos 400 marcadores distribuidos de forma uniforme a lo largo del genoma, y se ha analizado si alguno de estos marcadores se observaba más frecuentemente en los individuos afectos, es decir si su transmisión de generación en generación se relaciona con la aparición de la enfermedad (segregación). Tomemos un gen 1A por ejemplo en el que se observa que el alelo A1 de la variante A cosegrega con la enfermedad de forma autosómica dominante, es decir la presencia de un único alelo A1 ya implica la aparición de la enfermedad. Estos resultados no indican que el alelo A1 sea la variante genética que cause la enfermedad, sino que está asociada (en ligamiento) con la variante causal. El siguiente paso es analizar con mayor detalle la zona del genoma alrededor de ese alelo A1 con otra serie de marcadores genéticos para identificar el gen y la variante causal. Esta aproximación permitió identificar el gen causal de la enfermedad de Huntington en 1983 y ha sido muy útil para identificar los genes causales de muchas enfermedades monogénicas.

En un estudio de Wang et al se identificó, mediante el estudio de una familia, una mutación (deleción de 21 bases) en el gen MEF2A que segregaba de forma dominante con la enfermedad y los hallazgos se replicaban en una muestra de unos 200 casos y controles. Sin embargo, aunque hay un estudio en una serie española que ha replicado estos resultados, la mayoría de los estudios no han confirmado esta asociación y el papel de este gen sigue siendo motivo de debate.

Helgadottir et al utilizaron 1.068 marcadores genéticos, en 713 individuos de 296 familias y encontraron un locus que segregaba con infarto agudo de miocardio en el cromosoma 13, especialmente en mujeres. Se analizó con mayor detalle ese locus mediante 120 marcadores en un grupo de unos 800 casos y 800 controles y se encontró, finalmente, un haplotipo en el gen ALOX5AP que conllevaba un exceso de riesgo de infarto de miocardio e ictus. Estos resultados se han replicado en otras poblaciones y estudios, pero no en todos. Este gen codifica una proteína activadora de la lipooxigenasa 5, que interviene en la producción de leucotrienos, y que en modelos animales se ha relacionado con la arteriosclerosis. Actualmente, se ha convertido en una nueva diana terapéutica en la vía inflamatoria de la arteriosclerosis.

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Prueba de tamizaje y confirmatoria de cardiopatia isquémica

Tamizaje:

Gammagrafia de perfusion miocardica

La gammagrafía de perfusión cardíaca mide la cantidad de sangre en el músculo cardíaco en reposo y durante el ejercicio. A menudo, se realiza para averiguar qué puede estar causando síntomas como angina (por ejemplo, dolor o presión en el pecho). Se puede hacer después de un ataque al corazón para ver si hay zonas del corazón que no están recibiendo suficiente sangre o para averiguar qué cantidad de músculo cardíaco ha sido dañado por el ataque al corazón.

Durante una gammagrafía de perfusión cardíaca se pueden tomar dos series de imágenes. Una se toma mientras está en reposo. Y la otra se toma después de que se ha sometido a esfuerzo a su corazón, ya sea por medio de ejercicio o después de que le hayan administrado un medicamento. Las imágenes de reposo se comparan con las imágenes de esfuerzo.

Confirmatoria:

Electrocardiograma

Un ECG se emplea para medir:

• Cualquier daño al corazón.
• Qué tan rápido está palpitando el corazón y si lo está haciendo normalmente.
• Los efectos de fármacos o dispositivos utilizados para controlar el corazón (como un marcapasos).
• El tamaño y posición de las cámaras del corazón